Awtur / 1,2 Hu Rong 1 Hol drum Drum Kanzunetta Xuezhi qabel il-mawra 1 Jinsong 1 – Il-ġdid 1, 2
【Astratt】Il-ħġieġ borosilikat huwa materjal tal-ippakkjar użat ħafna u kontenitur tas-soluzzjoni fl-industrija farmaċewtika.Għalkemm għandu l-karatteristiċi ta 'reżistenza għolja, bħal bla xkiel, reżistenza għall-korrużjoni u reżistenza għall-ilbies, il-joni tal-metall u l-gruppi ta' silanol li jinsabu fil-ħġieġ borosilikat xorta jistgħu jinteraġixxu mad-drogi.Fl-analiżi ta 'drogi kimiċi permezz ta' kromatografija likwida ta 'prestazzjoni għolja (HPLC), il-kunjett ta' injezzjoni tipiku huwa ħġieġ borosilikat.Billi tinvestiga l-effett tal-kunjetti tal-ħġieġ HPLC ta 'tliet marki fuq l-istabbiltà ta' solifenacin succinate li huwa kompost alkalin dgħajjef, instab li l-adsorbiment għad-drogi alkalini kien jeżisti fil-kunjetti tal-ħġieġ prodotti minn manifatturi differenti.L-assorbiment kien ikkawżat prinċipalment mill-interazzjoni ta 'grupp ta' silanol amino protonat u dissoċjattiv, u l-preżenza ta 'succinat ippromwovietha.Iż-żieda ta 'aċidu idrokloriku tista' desorbi d-droga jew iż-żieda ta 'proporzjon xieraq ta' solventi organiċi tista 'tipprevjeni l-adsorbiment.L-għan ta 'dan id-dokument huwa li tfakkar lill-intrapriżi tal-ittestjar tad-droga biex jagħtu attenzjoni lill-interazzjoni bejn id-drogi alkalini u l-ħġieġ, u biex inaqqsu d-devjazzjoni tad-dejta u x-xogħol ta' investigazzjoni tad-devjazzjoni ikkawżat min-nuqqas ta 'għarfien tal-karatteristiċi tal-adsorbiment tal-fliexken tal-ħġieġ f' il-proċess ta 'analiżi tad-droga.
Kliem ewlieni: Solifenacin succinate, grupp amminiku, kunjetti tal-ħġieġ HPLC, adsorbi
Il-ħġieġ bħala materjal tal-ippakkjar għandu l-vantaġġi ta 'intoppi, eliminazzjoni faċli u reżistenza għall-korrużjoni.Korrużjoni, reżistenza għall-ilbies, stabbiltà tal-volum u vantaġġi oħra, għalhekk tintuża ħafna fl-applikazzjoni farmaċewtika.Ħġieġ mediċinali huwa maqsum fi ħġieġ tal-kalċju tas-sodju u ħġieġ borosilikat, skond il-komponenti differenti li fih.Fost dawn, il-ħġieġ tal-ġir tas-soda fih 71% ~ 75% SiO2, 12% ~ 15% Na2O, 10% ~ 15% CaO;Il-ħġieġ borosilikat fih 70% ~ 80% SiO2, 7% ~ 13% B2O3, 4% ~ 6% Na2O u K2O u 2% ~ 4% Al2O3.Il-ħġieġ borosilikat għandu reżistenza kimika eċċellenti minħabba l-użu ta 'B2O3 minflok il-biċċa l-kbira ta' Na2O u CaO
Minħabba n-natura xjentifika tiegħu, intgħażlet bħala l-kontenitur ewlieni għall-mediċina likwida.Madankollu, il-ħġieġ boronSilicone, anke bir-reżistenza għolja tiegħu, xorta jista 'jinteraġixxi mad-drogi, Hemm erba' mekkaniżmi ta 'reazzjoni komuni kif ġej [1]:
1) Skambju joniku: Na+, K+, Ba2+, Ca2+ fil-ħġieġ jgħaddu minn skambju joniku b'H3O+ fis-soluzzjoni, u hemm reazzjoni bejn il-jonji skambjati u l-mediċina;
2) Xoljiment tal-ħġieġ: Il-fosfat, l-ossilat, iċ-Ċitrati u t-tartrati jaċċelleraw ix-xoljiment tal-ħġieġ u jikkawżaw siliċidi.u Al3+ jiġi rilaxxat fis-soluzzjoni;
3) Korrużjoni: EDTA preżenti fis-soluzzjoni tad-droga (EDTA) jista 'jikkumplika ma' joni divalenti jew joni trivalenti fil-ħġieġ
4) Assorbiment: Hemm rabta Si-O miksura fuq il-wiċċ tal-ħġieġ, li tista 'tassorbi H +
Il-formazzjoni ta 'OH- tista' tifforma bonds ta 'l-idroġenu ma' ċerti gruppi fil-mediċina, li tirriżulta fil-mediċina li tiġi adsorbita mal-wiċċ tal-ħġieġ.
Il-biċċa l-kbira tal-kimiċi fihom gruppi ta 'amini dgħajjef bażiċi, Meta jiġu analizzati mediċini kimiċi b'kromatografija likwida ta' prestazzjoni għolja (HPLC), il-kunjett tal-awtosampler HPLC użat b'mod komuni li huwa magħmul minn ħġieġ borosilikat, u l-preżenza ta 'SiO- fuq il-wiċċ tal-ħġieġ se jinteraġixxu ma' grupp ta 'amina protonata. , li jippermetti li d-densità tad-droga tonqos, ir-riżultati tal-analiżi se jkunu mhux preċiżi, u OOS tal-laboratorju (Minn Speċifikazzjoni).F'dan ir-rapport, id-dgħajjef bażiku (pKa huwa 8.88[2]) tad-droga solifenacin succinate (formula strutturali hija murija fil-Figura 1) tintuża bħala l-oġġett ta 'riċerka, u l-influwenza ta' diversi kunjetti ta 'injezzjoni tal-ħġieġ borosilikat ambra fis-suq fuq l-analiżi tad-droga hija investigata., u mil-lat analitiku biex tinstab soluzzjoni għall-assorbiment ta 'mediċini bħal dawn fuq il-ħġieġ.
1.Parti tat-test
1.1 Materjali u tagħmir għall-esperimenti
1.1.1 Tagħmir: Effiċjenza Għolja Agilent b'Detector UV
Kromatografija likwida
1.1.2 Materjali sperimentali: Solifenacin succinate API ġie prodott minn Alembic
Farmaċewtiċi Ltd (Indja).L-istandard tas-Solifenacin (purità ta '99.9%) inxtara minn USP.Il-fosfat tad-diidroġenu tal-potassju ARgrade, triethylamine, u aċidu fosforiku nxtraw miċ-Ċina Xilong Technology Co., Ltd. Il-metanol u l-aċetonitrile (it-tnejn ta’ grad HPLC) inxtraw minn Sibaiquan Chemical Co., Ltd. Fliexken tal-polypropylene (PP) inxtraw minn ThermoScientific (US) , u fliexken tal-ħġieġ HPLC ambra 2ml inxtraw minn Agilent Technologies(China) Co., Ltd., Dongguan Pubiao Laboratory Equipment Technology Co., Ltd., u Zhejiang Hamag Technology Co., Ltd. (A, B, C huma użati hawn taħt biex tirrappreżenta sorsi differenti ta' kunjetti tal-ħġieġ, rispettivament).
Metodu ta 'analiżi 1.2HPLC
1.2.1Solifenacin succinate u solifenacin bażi ħielsa: il-kolonna kromatografika isphenomenex luna®C18 (2), 4.6 mm × 100 mm, 3 µm.B'buffer tal-fosfat (iżen 4.1 g ta' potassium dihydrogen phosphate, iżen 2 ml ta 'triethylamine, żidha ma' 1 L ta 'ilma ultrapur, ħawwad biex jinħall, uża aċidu fosforiku (pH ġie aġġustat għal 2.5)-acetonitrile-metanol (40:30:30) bħala l-fażi mobbli,
Figura 1 Formula strutturali tas-solifenacin succinate
Figura 2 Tqabbil tal-ogħla żoni tal-istess soluzzjoni ta’ solifenacin succinate f’kunjetti PP u kunjetti tal-ħġieġ minn tliet manifatturi A, B u C
it-temperatura tal-kolonna kienet 30 ° C, ir-rata tal-fluss kienet 1.0 mL/min, u l-volum tal-injezzjoni kien 50 mL, Il-wavelength ta 'skoperta huwa 220 nm.
1.2.2 Kampjun ta 'aċidu suċċiniku: bl-użu ta' YMC-PACK ODS-A 4.6 mm × 150 mm, 3 µm kolonna, 0.03 mol/L phosphate buffer (aġġustat għal pH 3.2 b'aċidu fosforiku)-metanol (92:8) bħala fażi mobbli, fluss rata 1.0 mL/min, temperatura tal-kolonna 55 °C, u l-volum tal-injezzjoni kien 90 mL.Il-kromatogrammi ġew akkwistati f'204 nm.
1.3 Metodu ta 'analiżi ICP-MS
L-elementi fis-soluzzjoni ġew analizzati bl-użu ta 'sistema Agilent 7800 ICP-MS, il-mod ta' analiżi kien mod He (4.3mL/min), il-qawwa RF kienet 1550W, ir-rata tal-fluss tal-gass fil-plażma kienet 15L/min, u r-rata tal-fluss tal-gass trasportatur kien 1.07mL/min.It-temperatura tal-kamra taċ-ċpar kienet 2°C, il-veloċità tal-irfigħ/stabbilizzazzjoni tal-pompa peristaltika kienet 0.3/0.1 rps, il-ħin ta 'stabbilizzazzjoni tal-kampjun kien 35 s, il-ħin tal-irfigħ tal-kampjun kien 45 s, u l-fond tal-ġbir kien 8 mm.
Preparazzjoni tal-kampjun
Soluzzjoni ta 'Solifenacin succinate: ippreparata b'ilma ultrapur, theconcentration hija 0.011 mg/mL.
1.4.2 Soluzzjoni ta 'aċidu suċċiniku: ippreparat b'ilma ultrapur, il-konċentrazzjoni hija 1mg/mL.
1.4.3 Soluzzjoni ta 'Solifenacin: ħoll solifenacin succinate fl-ilma, ġie miżjud karbonat tas-sodju, u wara li s-soluzzjoni nbidlet minn tomilky white bla kulur, ġie miżjud ethyl acetate.Is-saff tal-aċetat tal-etil imbagħad ġie separat u s-solvent ġie evaporat biex jagħti solifenacin.Dewweb ammont xieraq ta' solifenacin inethanol (l-etanol jammonta għal m 5% fis-soluzzjoni finali), u mbagħad ħallat bl-ilma biex tipprepara soluzzjoni b'konċentrazzjoni ta' 0.008 mg/mL solifenacin (bis-soluzzjoni ta' solifenacin succinate li tinsab fis-soluzzjoni l-istess bħas-solifenacin). konċentrazzjoni).
Riżultati u diskussjoni
··············································································· ··
2.1 Kapaċità ta 'assorbiment ta' kunjetti HPLC ta 'marki differenti
Dispensa l-istess soluzzjoni milwiema ta 'solifenacin succinate f'kunjetti PP u 3 marki ta' kunjetti awtosampler ġew injettati f'intervalli fl-istess ambjent, u l-erja tal-quċċata tal-quċċata prinċipali ġiet irreġistrata.Mir-riżultati fil-Figura 2, jista 'jidher li ż-żona tal-quċċata tal-kunjetti tal-PP hija stabbli, u kważi m'hemm l-ebda bidla wara 44 siegħa. , u ż-żona tal-quċċata tkompli tonqos waqt il-ħażna.
Figura 3 Bidliet fl-ogħla żoni tas-soluzzjonijiet milwiema tas-solifenacin, l-aċidu suċċiniku u s-succinat tas-solifenacin maħżuna f'kunjetti tal-ħġieġ u kunjetti PP
Biex tkompli tistudja dan il-fenomenu, solifenacin, succinate acid, Soluzzjonijiet milwiema ta 'solifenacin acid u succinate f'kunjetti tal-ħġieġ tal-fliexken tal-manifattur Band PP biex tinvestiga l-bidla taż-żona tal-quċċata maż-żmien, u fl-istess ħin il-ħġieġ
Tliet soluzzjonijiet f'kunjetti ġew akkoppjati b'mod induttiv bl-użu ta' spettrometru tal-massa Agilent 7800 ICP-MSPlasma għal analiżi elementali.Id-dejta fil-Figura 3 turi li l-kunjetti inGlass f'medja milwiema ma adsorbewx l-aċidu suċċiniku, iżda adsorbew solifenacinFree bażi u solifenacin succinate.Kunjetti tal-ħġieġ jassorbu succinate.Il-firxa ta 'linacin hija aktar b'saħħitha minn dik ta' bażi ħielsa solifenacin, fil-mument inizjaliSolifenacin succinate u bażi ħielsa solifenacin f'kunjetti tal-ħġieġ.Il-proporzjonijiet tal-ogħla żoni tas-soluzzjonijiet li jinsabu fil-fliexken PP kienu 0.94 u 0.98, rispettivament.
Ġeneralment huwa maħsub li l-wiċċ tal-ħġieġ tas-silikat jista 'jassorbi ftit ilma, li xi ilma jgħaqqad ma' Si4 + fil-forma ta 'gruppi OH biex jiffurmaw gruppi ta' silanol Fil-kompożizzjoni tal-ħġieġ ossidu, jonji polivalenti ma tantx jistgħu jiċċaqalqu, iżda metall alkali (bħal Na+ ) u joni tal-metall alkaline earth (bħal Ca2+) jistgħu jiċċaqalqu meta l-kondizzjonijiet jippermettu, speċjalment joni tal-metall alkali huma faċli toflow, jistgħu jiskambjaw ma 'H + adsorbiti fuq il-wiċċ tal-ħġieġ andTransfer għall-wiċċ tal-ħġieġ biex jiffurmaw gruppi silanol [3-4].Għalhekk, il-konċentrazzjoni H + ofThe żieda tista 'tippromwovi l-iskambju joniku biex iżid il-gruppi ta' silanol fuq il-wiċċ tal-ħġieġ.minn tabella1 turi li l-kontenut ta 'B, Na, u Ca fis-soluzzjoni jvarja minn għoli għal baxx.huma aċidu suċċiniku, solifenacin succinate u solifenacin.
kampjun B (μg/L) Na(μg/L) Ca(μg/L) Al(μg/L) Si(μg/L) Fe(μg/L)
ilma 2150 3260 20 Nru Detection 1280 4520
Soluzzjoni ta' aċidu suċċiniku 3380 5570 400 429 1450 139720
Soluzzjoni tas-Solifenacin Succinate 2656 5130 380 L-ebda skoperta 2250 2010
soluzzjoni ta' solifenacin 1834 2860 200 L-ebda skoperta 2460 L-ebda skoperta
Tabella 1 Konċentrazzjonijiet elementali ta’ solifenacin succinate, solifenacin u soluzzjonijiet milwiema ta’ succinic acid maħżuna f’kunjetti tal-ħġieġ għal 8 ijiem
Barra minn hekk, jista 'jidher mid-dejta fit-Tabella 2 li wara l-ħażna fi fliexken tal-ħġieġ għal 24 siegħa, il-pH maħlul tal-likwidu żdied.Dan il-fenomenu huwa qrib ħafna tat-teorija ta 'hawn fuq
Nru tal-kunjett. Rata ta' rkupru wara ħażna fil-ħġieġ għal 71 siegħa
(%) Rata ta 'rkupru wara PH aġġustat
Kunjett 1 97.07 100.35
Kunjett 2 98.03 100.87
Kunjett 3 87.98 101.12
Kunjett 4 96.96 100.82
Kunjett 5 98.86 100.57
Kunjett 6 92.52 100.88
Kunjett 7 96.97 100.76
Kunjett 8 98.22 101.37
Kunjett 9 97.78 101.31
Tabella 3 Sitwazzjoni ta' desorbiment ta' solifenacin succinate wara ż-żieda ta' l-aċidu
Peress li s-Si-OH fuq il-wiċċ tal-ħġieġ jista 'jiġi dissoċjat f'SiO-[5] bejn pH 2 ~ 12, filwaqt li s-solifenacin iseħħ N f'ambjent aċiduż Protonazzjoni (pH imkejjel ta' soluzzjoni milwiema ta 'solifenacin succinate huwa 5.34, il-valur tal-pH ta' solifenacin soluzzjoni hija 5.80), u d-differenza bejn iż-żewġ interazzjonijiet idrofiliċi jwasslu għal adsorbiment tad-droga fuq il-wiċċ tal-ħġieġ (Fig. 3), solifenacin ġie adsorbit aktar u aktar maż-żmien.
Barra minn hekk, Bacon u Raggon [6] sabu wkoll li f'soluzzjoni newtrali, aċidi idrossidi b'grupp hydroxyl fil-pożizzjoni relattiva għall-grupp carboxyl Soluzzjonijiet tal-melħ jistgħu estratt silicion ossidizzat.Fl-istruttura molekulari tas-succinat tas-solifenacin, hemm grupp hydroxyl relattiv għall-pożizzjoni tal-karbossilat, li se jattakka fuq il-ħġieġ, SiO2 jiġi estratt u l-ħġieġ jitnaqqar.Għalhekk, wara l-formazzjoni tal-melħ bl-aċidu suċċiniku, l-assorbiment tas-solifenacin fl-ilma huwa saħansitra aktar ovvju.
2.2 Metodi biex jiġi evitat l-assorbiment
Ħin tal-ħażna pH
0h 5.50
24h 6.29
48h 6.24
Tabella 2 Bidliet fil-pH ta' soluzzjonijiet milwiema ta' solifenacin succinate fi fliexken tal-ħġieġ
Għalkemm il-kunjetti PP ma jassorbux solifenacin succinate, Iżda waqt il-ħażna tas-soluzzjoni fil-kunjett PP, huma ġġenerati qċaċet oħra ta 'impurità u It-titwil tal-ħin tal-ħażna gradwalment iżid iż-żona tal-quċċata tal-impurità, li kkawża interferenza għall-iskoperta tal-quċċata prinċipali .
Għalhekk, huwa meħtieġ li jiġi esplorat metodu li jista 'jipprevjeni l-assorbiment tal-ħġieġ.
Ħu 1.5 mL ta’ soluzzjoni milwiema ta’ solifenacin succinate f’kunjett tal-ħġieġ.Wara li tqiegħed fis-soluzzjoni għal 71 siegħa, ir-rati ta 'rkupru kienu kollha baxxi.Żid 0.1M aċidu idrokloriku, aġġusta l-pH għal madwar 2.3, mid-dejta fit-Tabella 3. Wieħed jista 'jara li r-rati ta' rkupru kollha reġgħu lura għal-livelli normali, li jindika li r-reazzjoni tal-ħażna tal-adsorbiment tista 'tiġi inibita f'pH aktar baxx.
Mod ieħor huwa li jitnaqqas l-assorbiment billi żżid solventi organiċi.Agħmel 10%, 20%, 30%, 50% metanol, etanol, isopropanol, acetonitrile kien ippreparat f'konċentrazzjoni ta '0.01 mg/mL f'likwidu ta' succinate Solifenacin.Is-soluzzjonijiet ta 'hawn fuq tpoġġew f'kunjetti tal-ħġieġ u kunjetti PP, rispettivament.F'temperatura tal-kamra L-istabbiltà tagħha ġiet studjata turi.L-investigazzjoni sabet li ftit wisq solvent organiku ma setax jipprevjeni l-assorbiment, filwaqt li solvent organiku wisq solvent iwassal għal forma anormali tal-quċċata tal-quċċata prinċipali minħabba l-effett tas-solvent.Jistgħu jiżdiedu biss solventi organiċi moderati biex jipprevjenu b'mod effettiv l-aċidu suċċiniku Solifenacin jiġi adsorbit fuq il-ħġieġ, żid 50% metanol jew etanol jew 30% ~ 50% acetonitrile jistgħu jegħlbu l-interazzjoni dgħajfa bejn il-mediċina u l-wiċċ tal-kunjett.
Kunjetti tal-PP Kunjetti tal-Ħġieġ Kunjetti tal-Ħġieġ Kunjetti tal-Ħġieġ Kunjetti tal-Ħġieġ
Ħin tal-ħażna 0h 0h 9.5h 17h 48h
30% aċetonitrile 823.6 822.5 822 822.6 823.6
50% aċetonitrile 822.1 826.6 828.9 830.9 838.5
30% isopropanol 829.2 823.1 821.2 820 806.9
50% etanol 828.6 825.6 831.4 832.7 830.4
50% metanol 835.8 825 825.6 825.8 823.1
Tabella 4 Effetti ta 'solventi organiċi differenti fuq l-assorbiment ta' fliexken tal-ħġieġ
li solifenacin succinate jinżamm preferenzjali fis-soluzzjoni.Tabella 4 numri
Intwera li meta solifenacin succinate jinħażen f'kunjetti tal-ħġieġ, uża
Wara li s-soluzzjoni tas-solvent organiku tal-eżempju ta 'hawn fuq tiġi dilwita, is-succinat fil-kunjetti tal-ħġieġ.L-ogħla żona ta' linacin fi żmien 48 siegħa hija l-istess bħall-ogħla żona tal-kunjett PP f'0h.Bejn 0.98 u 1.02, id-dejta hija stabbli.
3.0 konklużjoni:
Marki differenti ta 'kunjetti tal-ħġieġ għall-aċidu suċċiniku kompost bażi dgħajfa Solifenacin se jipproduċu gradi differenti ta' adsorbiment, l-adsorbiment huwa prinċipalment ikkawżat mill-interazzjoni ta 'gruppi amine protonati ma' gruppi silanol ħielsa.Għalhekk, dan l-artikolu jfakkar lill-kumpaniji tal-ittestjar tad-droga li waqt il-ħażna jew l-analiżi tal-likwidu, kun żgur li tagħti attenzjoni lit-telf tad-droga, il-pH tad-dilwent xieraq jew il-pH tad-dilwent xieraq jistgħu jiġu investigati minn qabel.Eżempju hekk għal solventi organiċi biex tiġi evitata l-interazzjoni bejn mediċini bażiċi u ħġieġ, sabiex jitnaqqas il-preġudizzju tad-dejta waqt l-analiżi tad-droga u l-preġudizzju li jirriżulta fuq l-investigazzjoni.
[1] Nema S, Ludwig JD.Forom tad-dożaġġ farmaċewtiċi – mediċini parenterali: volum 3: regolamenti, validazzjoni u l-futur.3 ed.Crc Press;2011.
[2] https://go.drugbank.com/drugs/DB01591
[3] El-Shamy TM.Id-durabilità kimika ta 'nuċċalijiet K2O-CaO-MgO-SiO2, Phys Chem Glass 1973;14:1-5.
[4] El-Shamy TM.Il-pass li jiddetermina r-rata fid-diżalkalizzazzjoni tal-ħġieġ tas-silikat.
Phys Chem Glass 1973;14: 18-19.
[5] Mathes J, Friess W. Influwenza tal-pH u s-saħħa jonika fuq tovials ta 'adsorbiment IgG.
Eur J Pharm Biopharm 2011, 78(2):239-
[6] Bacon FR, Raggon FC.Promozzjoni ta' Attakk fuq Ħġieġ u Silika minn Citrateand
Anjoni oħra f'Soluzzjoni Newtrali.J AM
Figura 4. Interazzjoni bejn il-grupp amino protonat tas-solifenacin u gruppi silanol dissoċjati fuq il-wiċċ tal-ħġieġ
Ħin tal-post: Mejju-26-2022